Výzkumná společnost Charnwood Discovery, specializující se na vývoj léčiv a optimalizaci chemických procesů, potřebovala efektivně identifikovat nejlepší reakční podmínky pro Buchwaldovu-Hartwigovu aminaci pro syntézu stavebního bloku (obr. 1). Tato reakce je klíčovou metodou moderní organické syntézy, při níž vzniká vazba mezi aromatickými halogenidy a aminy za přítomnosti palladiového katalyzátoru a vhodných ligandů.
Optimalizace této reakce obvykle vyžaduje rozsáhlé testování kombinací katalyzátorů, ligandů, zásad, rozpouštědel a teplot. Pro zjednodušení a urychlení procesu zvolila společnost Charnwood Discovery přístup Návrhu experimentů (Design of Experiments, DoE), který umožňuje systematicky prozkoumat širokou škálu parametrů a jejich vzájemných interakcí.
Obr. 1: Schéma Buchwaldovy-Hartwigovy aminace.
Pro tyto účely byl použit laboratorní reaktor Mya 4 od společnosti Radleys (obr. 3), kterou MERCI s.r.o. exkluzivně zastupuje na českém a slovenském trhu. Reakční stanice Mya 4 umožňuje provádět až čtyři paralelní syntézy současně, s nezávislou kontrolou teploty a míchání. Tím došlo ke zkrácení doby optimalizace o více než 75 % oproti tradičním postupům. Navíc se podstatně snížil čas potřebný na přípravu vzorků pro analytické vyhodnocení, což dále zvyšuje efektivitu práce.
Tab. 1: Výsledky screeningu katalyzátorů a zásad při tvorbě cílového produktu. Zelená = vysoká konverze dle UPLC-MS, červená = vedlejší produkty a nezreagované látky.
Screening katalyzátorů a zásad ukázal, které kombinace vedou k vysoké výtěžnosti a které způsobují vznik nežádoucích vedlejších produktů nebo neúplnou konverzi výchozích látek. Tato data sloužila jako podklad pro další zúžení parametrického prostoru.
Pro hlubší porozumění vztahům mezi parametry, jako je množství katalyzátoru a ekvivalenty zásady, byla vytvořena 3D odezvová plocha (viz obr. 2). Tento typ vizualizace umožňuje rychlé pochopení souvislostí a efektivní nastavení optimálních podmínek.
Obr. 2: 3D graf závislosti výtěžnosti na množství katalyzátoru a ekvivalentech zásady.
Díky kombinaci systému Radleys Mya 4 a přístupu DoE dokázala společnost Charnwood Discovery nejen dramaticky snížit čas potřebný pro optimalizaci chemických reakcí, ale také šetřit drahé katalyzátory a snížit náklady na vývoj léčiv. Výsledky navíc vykazují vysokou míru reprodukovatelnosti a přesnosti.
Obr. 3: Pokročilý reaktor Radleys Mya 4 pro paralelní syntézu.
Tato případová studie ukazuje přínosy moderní laboratorní technologie, jako je Mya 4, kterou dodává MERCI s.r.o., pro rychlejší a efektivnější vývoj léčiv a dalších produktů ve farmaceutickém a chemickém průmyslu.
Mya 4 už pomáhá špičkovým farmaceutickým firmám a smluvním výzkumným organizacím (CRO) v České republice a na Slovensku výrazně zkrátit dobu potřebnou pro vývoj a optimalizaci reakcí. Zajímá vás, jak by mohla pomoci i vám? Ozvěte se nám – rádi s vámi projdeme konkrétní možnosti a zkušenosti z praxe.
Překlad ze studie společnosti Charnwood Discovery ve spolupráci s Radleys – Jordan, Andrew. (2023): Rapid Optimisation of a Buchwald–Hartwig Amination using DoE.
